CD38 et déplétion du NAD : le mécanisme que personne n'explique

Le NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide) est l'une des molécules les plus discutées dans la recherche en longévité. Son déclin avec l'âge est documenté, et la supplémentation en précurseurs (NMN, NR) est devenue populaire. Mais la question que peu d'articles posent : pourquoi le NAD+ baisse-t-il avec l'âge ? La réponse principale est CD38, une enzyme dont le rôle central dans le vieillissement reste largement ignoré du grand public.

Qu'est-ce que CD38 ?

CD38 est une enzyme glycohydrolase exprimée à la surface de nombreuses cellules, particulièrement les cellules immunitaires. Son rôle classique est la signalisation calcique : elle produit des seconds messagers (CADPR, NAADP) qui régulent les concentrations intracellulaires de calcium.

Son activité secondaire, mais biologiquement très significative : elle consomme du NAD+. CD38 est la principale enzyme qui dégrade le NAD+ dans les tissus de mammifères. Et c'est là que le vieillissement entre en jeu.

Pourquoi CD38 augmente avec l'âge

CD38 n'est pas exprimée de façon constante. Son expression augmente significativement avec l'âge, en particulier dans les cellules immunitaires (macrophages, lymphocytes B) et les cellules du tissu adipeux.

Cette augmentation est liée à l'inflammation chronique de bas grade qui accompagne le vieillissement (inflammaging). Les cellules immunitaires en état d'activation chronique surexpriment CD38. Plus il y a d'inflammation, plus il y a de CD38, plus le NAD+ est consommé.

Canó-Sota et al. (2020) dans Cell Metabolism ont démontré chez la souris que CD38 est responsable d'environ 60 à 70% de la dégradation du NAD+ dans les tissus. Les souris déficientes en CD38 maintiennent des niveaux de NAD+ élevés jusqu'à un âge avancé, avec des bénéfices mesurables sur le métabolisme et la longévité.

Le cercle vicieux

Voici comment le cercle s'installe :

1. Avec l'âge, l'inflammation chronique augmente (inflammaging).

2. L'inflammation stimule l'expression de CD38 dans les cellules immunitaires.

3. CD38 consomme du NAD+.

4. La baisse de NAD+ réduit l'activité des sirtuines (SIRT1-7), des enzymes qui régulent le vieillissement cellulaire, la réparation de l'ADN, et l'inflammation.

5. La réduction des sirtuines augmente l'inflammation.

6. Retour à l'étape 1.

C'est un cercle auto-amplificateur. Plus l'inflammation est ancienne, plus CD38 est surexprimé, plus le NAD+ baisse, plus la capacité anti-inflammatoire des sirtuines diminue.

Pourquoi la supplémentation seule est insuffisante

La supplémentation en NMN (nicotinamide mononucléotide) ou NR (nicotinamide riboside) augmente bien les niveaux de NAD+ à court terme. Mais si CD38 est fortement surexprimé, le NAD+ supplémenté est dégradé plus rapidement.

C'est l'analogie du seau percé : tu peux verser autant d'eau que tu veux dans un seau percé, le niveau ne montera jamais si tu ne bouches pas le trou. CD38, c'est le trou.

Pour une stratégie complète, l'inhibition de CD38 devrait théoriquement être combinée à la supplémentation en précurseurs de NAD+.

Les inhibiteurs naturels de CD38

Plusieurs composés naturels inhibent CD38 in vitro et in vivo chez l'animal :

L'apigénine (présente dans le persil, le céleri, la camomille) est l'inhibiteur naturel de CD38 le plus étudié. Une étude de Camacho-Pereira et al. (2016) dans Cell Metabolism a montré que l'apigénine restaure les niveaux de NAD+ chez des souris âgées, avec des effets similaires à la supplémentation en NMN.

La quercétine (oignons, câpres, pommes) a également des propriétés inhibitrices de CD38, en plus de ses effets sénolytiques.

La luteoline (artichaut, céleri, poivron vert) montre aussi des effets inhibiteurs.

Les données chez l'humain sur ces composés comme inhibiteurs de CD38 restent préliminaires. La biodisponibilité de ces flavonoïdes dépend fortement de la forme, de la dose et du microbiote.

Les inhibiteurs pharmaceutiques

78c est un inhibiteur synthétique de CD38 développé en recherche. Des études chez la souris montrent des effets importants sur le maintien du NAD+ et sur plusieurs marqueurs de vieillissement. Aucun essai clinique chez l'humain n'est en cours à ce stade.

Ce qu'on retient

Le déclin du NAD+ avec l'âge n'est pas inévitable. Il est en grande partie medié par l'augmentation de CD38 secondaire à l'inflammaging. Réduire l'inflammation chronique (exercice régulier, sommeil, alimentation anti-inflammatoire) réduit l'expression de CD38 et protège indirectement le NAD+.

La supplémentation en NMN/NR est plus efficace si l'inflammation de fond est contrôlée. Associer un inhibiteur de CD38 (apigénine, quercétine) est une stratégie biologiquement cohérente même si les données chez l'humain manquent encore.

Questions fréquentes

Le NMN et le NR sont-ils utiles quand même ?

Oui. Même avec CD38 actif, ils augmentent temporairement le NAD+ disponible. Mais leur effet est limité si l'inflammation de fond est élevée. La priorité reste de réduire l'inflammation.

Comment savoir si mon CD38 est élevé ?

Il n'existe pas de test clinique courant pour CD38. Des marqueurs indirects de l'inflammation chronique (CRP ultra-sensible, IL-6, ferritine) peuvent donner une indication du niveau d'inflammaging.

L'apigénine comme supplément, ça marche ?

Les études chez l'animal sont positives. Les données chez l'humain sont absentes. L'apigénine alimentaire (persil frais, camomille) est sans risque. Les doses testées in vitro sont difficiles à atteindre par l'alimentation seule.

Pour aller plus loin

• NAD+ et métabolisme cellulaire : l'article de base sur le NAD+ et son rôle dans la longévité.
• Sirtuines et restriction calorique : le lien entre NAD+, sirtuines et vieillissement.
• Inflammation chronique : l'ennemi silencieux de ta santé : comment réduire l'inflammaging à la source.

Ce que confirme la recherche récente

Une étude majeure publiée dans Nature Metabolism (Covarrubias et al., 2020) a démontré chez la souris que CD38 exprimé par les macrophages inflammatoires est le principal responsable de la baisse de NAD+ associée au vieillissement dans les tissus périphériques. L'inflammation chronique liée à l'âge (inflammaging) induit l'expression de CD38 sur les cellules immunitaires, qui dégradent le NAD+ extracellulaire à haute vitesse, épuisant progressivement les réserves tissulaires.

Un article publié dans Cell Metabolism (Tarragó et al., 2018) a testé le 78c, un inhibiteur spécifique de CD38, chez des souris âgées. Résultats : restauration des niveaux de NAD+ tissulaires (+40 à 60 % dans le foie, muscle, tissu adipeux), amélioration de la fonction mitochondriale, meilleure tolérance au glucose, réduction de la fragilité mesurée. L'effet est observé sans supplémentation en précurseur NAD+, uniquement en inhibant la dégradation.

Une étude subséquente dans Aging Cell (Peclat et al., 2022) a mesuré l'effet sur la longévité : chez des souris âgées naturellement (démarrage à 22 mois, équivalent humain ~65-70 ans), le traitement par 78c a augmenté la médiane de survie de 10 %, amélioré la force de préhension, la coordination motrice, et réduit les marqueurs inflammatoires plasmatiques. C'est l'une des premières démonstrations qu'inhiber CD38 prolonge la vie chez des mammifères.

Perspectives thérapeutiques humaines

État des lieux 2026 pour l'humain :

• Inhibiteurs pharmacologiques de CD38 : le 78c reste préclinique. Aucun inhibiteur spécifique n'est disponible en clinique humaine à ce jour.
• Modulateurs naturels : apigénine, quercétine, kaempférol (flavonoïdes du persil, câpres, oignons, thé vert) inhibent modestement CD38 in vitro. Effet clinique chez humain non démontré.
• Précurseurs NAD+ : nicotinamide riboside (NR) et nicotinamide mononucléotide (NMN) restaurent le NAD+ plasmatique chez l'humain mais l'effet sur les biomarqueurs de vieillissement reste modeste dans les essais courts (< 6 mois).
• Approches indirectes : réduire l'inflammation chronique (exercice, alimentation, sommeil, poids) diminue l'expression de CD38 par les macrophages et préserve le NAD+ sans supplémentation.
• Perspectives : les essais cliniques sur inhibiteurs de CD38 spécifiques et les combinaisons NAD+ précurseurs + CD38 inhibiteurs sont attendus dans les 3-5 prochaines années.

Ce qu'il faut retenir en 2026

Les suppléments NR ou NMN sont-ils validés pour la longévité humaine ?

Non. Les essais cliniques chez l'humain (< 12 mois de suivi) montrent une élévation dose-dépendante du NAD+ plasmatique et de bons profils de sécurité, mais peu d'impact sur des critères robustes de vieillissement (fonction musculaire, cognition, marqueurs inflammatoires). Les essais long terme (> 3 ans) manquent encore. Beaucoup de battage marketing versus peu de preuves cliniques solides.

Le CD38 explique-t-il toute la baisse du NAD+ ?

Non, mais probablement une part significative dans les tissus périphériques adultes-âgés. D'autres consommateurs (sirtuines, PARPs, SARM1) contribuent aussi. L'équilibre synthèse (via NAMPT, précurseurs alimentaires en tryptophane, niacine, NR, NMN) versus dégradation (CD38, PARPs) définit le niveau tissulaire final.

Comment savoir si mon NAD+ est bas ?

Aucun test standardisé validé en clinique de routine. Certains laboratoires proposent des dosages plasmatiques (résultats variables selon méthode, interprétation à prendre avec prudence). Les meilleurs indicateurs indirects restent les biomarqueurs classiques de vieillissement (CRP, glycémie, force musculaire, sommeil, énergie) et les scores composites (PhenoAge).

L'exercice augmente-t-il le NAD+ ?

Oui. L'exercice aigu et chronique augmente NAMPT musculaire (enzyme clé de la synthèse) et diminue l'inflammation chronique (donc l'expression de CD38 sur les macrophages). C'est probablement l'un des leviers "gratuits" les plus puissants pour préserver le NAD+ tissulaire.

Références

• Camacho-Pereira, J., et al. (2016). "CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism." Cell Metabolism, 23(6), 1127-1139.
• Tarrago, M.G., et al. (2018). "A Potent and Specific CD38 Inhibitor Ameliorates Age-Related Metabolic Dysfunction by Reversing Tissue NAD+ Decline." Cell Metabolism, 27(5), 1081-1095.
• Chini, C.C.S., et al. (2020). "CD38 ecto-enzyme in immune cells is induced during aging and regulates NAD+ and NMN levels." Nature Metabolism, 2, 1284-1304.
• Schultz, M.B., et Sinclair, D.A. (2016). "Why NAD+ Declines during Aging: It's Destroyed." Cell Metabolism, 23(6), 965-966.